A személyre szabott terápiát teheti hatékonyabbá a HCEMM és a HUN-REN Szegedi Biológiai Kutatóközpont munkatársainak felfedezése, amely szerint a daganatokban felhalmozódó mutációk mennyisége mellett legalább ilyen fontos azok minősége is - tájékoztatta a Magyar Kutatási Hálózathoz (HUN-REN) tartozó intézet kedden az MTI-t.

Az immunterápiák forradalmasították a daganatos betegségek kezelését, mégis régóta fennáll egy alapvető kérdés: miért reagálnak egyes betegek kiválóan ezekre a kezelésekre, míg mások alig vagy egyáltalán nem? A Molecular Systems Biology című rangos tudományos szaklapban megjelent kutatás több mint 9300 daganatos minta átfogó elemzésén alapul, és arra jutott, hogy a különböző genetikai mutációs folyamatok hatása nem végtelenül sokféle. Épp ellenkezőleg: a fehérjék szintjén megjelenő változások mindössze öt jellegzetes aminosav-csere mintázatba (amino acid substitution signatures, AAS) rendezhetők.

Juhász Szilvia, a HCEMM Rák Mikrobiom Kutatócsoportjának vezetője, a tanulmány egyik vezető szerzője kifejtette, ez azt jelenti, hogy nem pusztán az számít, hány mutáció van egy daganatban, hanem az is, hogy ezek milyen típusú fehérjeváltozásokat hoznak létre, és ezek mennyire válnak az immunrendszer számára felismerhetővé.

Az immunrendszer a daganatsejteket elsősorban az általuk termelt, megváltozott fehérjetöredékek - úgynevezett neopeptidek - alapján ismeri fel. Ezeket a sejt felszínén az úgynevezett HLA-molekulák mutatják be az immunsejteknek. A kutatás egyik legfontosabb eredménye, hogy az öt azonosított aminosav-csere mintázat nagyon eltérő mértékben vezet immunreakciót kiváltó neopeptidek kialakulásához.

Különösen az úgynevezett AAS4 mintázat bizonyult problémásnak: az ilyen mutációk által létrejövő fehérjeváltozások rosszul kötődnek bizonyos molekulákhoz, amik "őrszemként működnek", így a daganat "láthatatlanná" válhat az immunrendszer számára. Ezekben az esetekben gyakran alakul ki úgynevezett "immunológiailag hideg" daganatmikrokörnyezet, amely rosszul reagál az immunterápiára - még akkor is, ha a mutációk száma egyébként magas.

Papp Benjamin, a HUN-REN Szegedi Biológiai Kutatóközpont Rendszerimmunológiai Kutatócsoport munkatársa, a tanulmány másik első szerzője hangsúlyozta, a daganatok immunológiai viselkedését nem lehet egyetlen számmal, például a mutációs terheléssel leírni. Elengedhetetlen figyelembe venni a fehérjék szintjén megjelenő minőségi változásokat is.

A kutatás eredménye rávilágított az immunrendszerben meglévő egyéni genetikai különbségek jelentőségére is. A szerzők kimutatták, az hogy bizonyos őrszem molekulák - például az Európában gyakori HLA-B*07:02 - képesek lehetnek részben ellensúlyozni az alacsony immunogenitású mutációs mintázatok hatását, vagyis ugyanaz a daganat genetikai szempontból "jobban látszhat" az immunrendszer számára egyik betegnél, mint a másiknál.

Manczinger Máté, a HUN-REN SZBK Rendszerimmunológiai Kutatócsoportjának vezetője rámutatott, ez az eredmény erősíti azt a szemléletet, hogy az immunterápiák valódi személyre szabása csak akkor valósulhat meg, ha a daganat genetikai jellemzőit és a beteg genetikai hátterét együtt vizsgálják.

A tanulmány szoros együttműködésben született a HUN-REN SZBK Rendszerimmunológiai Kutatócsoporttal, a HCEMM Rák Mikrobiom Kutatócsoportjával, valamint a Pál Csaba vezette Evolúciós Rendszerbiológiai Kutatócsoport közreműködésével. Az interdiszciplináris megközelítés - amely ötvözte a bioinformatikai elemzést, az immunológiai értelmezést és az evolúciós szemléletet - kulcsfontosságú volt az eredmények megszületésében.